במרוצת השנים, טופול כיכב בעשרות סרטים והיה מועמד לפרסי האוסקר והטוני, וכמו כן, זכה בשני פרסי גלובוס הזהב. בשנת 2015 זכה טופול בפרס ישראל, ומלבד עבודתו כשחקן וזמר הוא גם היה סופר, משורר וצייר.

נשיא המדינה ספד לו: "חיים טופול היה מאמני הבמה הישראליים הבולטים, שחקן מחונן אשר כבש במות רבות בארץ ומעבר לים, מילא בנוכחותו את מסכי הקולנוע ובעיקר נכנס עמוק לליבנו. במהלך עשרות שנות הקריירה המפוארת שלו ייצג אותנו טופול בכבוד רב. הוא עוטר בפרסים רבים על כישרונו ויצירתו, אך בפרס החשוב מכל זכינו אנחנו, שצחקנו ודמענו איתו בעשרות הדמויות שגילם. כעדות חיה למעורבותו החברתית ולרגישותו, מהווה המיזם שהוביל, כפר נהר הירדן, למען ילדים חולים ומוגבלים ובני משפחותיהם. זכיתי להכירו מקרוב בעת הקמתו של הכפר הייחודי, ולהיחשף לעשייתו גם מחוץ לאור הזרקורים. טופול היה מענקי התרבות הישראלית והוא יחסר לנו מאוד. תנחומים למשפחתו היקרה וכל אוהביו. יהי זכרו ברוך".

טופול בן ה87 החל  את צעדיו הראשונים בעולם המשחק בצבא כששירת בלהקת הנח"ל, שם גם פגש את אשתו לעתיד גליה, והציג לראשונה את דמותו של סאלח שבתי בשורת מערכונים שכתב אפרים קישון. עם שחרורו מצה"ל הקים ביחד עם אורי זוהר ועוד יוצאי הלהקה הצבאית את להקת הבידור "בצל ירוק", שהמשיכה להעלות מערכונים ברחבי הארץ, בהם גם כאלו שעסקו בדמותו של סאלח שבתי.

תפקידו הקולנועי הראשון היה בסרט "איי לייק מייק" של פיטר פריי שיצא בשנת 1960. בהמשך קריין את הסרט התיעודי "עץ או פלסטיין" (1962) והשתתף בסרט "אלדורדו" (1963) של מנחם גולן, שם כיכב לצד גילה אלמגור.

באותה תקופה טופול וקישון החליטו לעבד את המערכונים של סאלח שבתי לסרט עלילתי באורך מלא, זאת למרות שלקישון לא היה ניסיון קודם בבימוי. הסרט יצא ב-1964 ומיד זכה להצלחה כבירה. עד היום נחשב הסרט לאחד האהובים והרווחיים ביותר שנעשו בישראל. במרכזו עמד סאלח, עולה מעדות המזרח, שחי במעברה עם משפחתו, מתקשה להשתלב בחברה הישראלית ונאלץ להילחם בממסד האשכנזי הגזעני. "סאלח שבתי" נשלח לייצג את ישראל באוסקר והיה הסרט הישראלי הראשון שהיה מועמד לפרס. בנוסף זכה הסרט בשני פרסי גלובוס הזהב - פרס תגלית השנה שהלך לטופול ופרס הסרט הזר הטוב ביותר. ברבות השנים נשמעה ביקורת נגד הסרט ונגד הייצוג של המזרחים בו, כמו גם נגד העובדה שטופול האשכנזי גילם את דמות המזרחי הנחשל.

בעקבות ההצלחה טופול כיכב בסרט דובר-האנגלית הראשון שלו, "הטל צל ענק" (1966) לצידו של קירק דאגלס. שנה אחרי הוא עבר ללונדון כדי לגלם את תפקידו השני הגדול ביותר, טוביה החולב במחזמר "כנר על הגג", שעלה על הבמות בווסט אנד.

המחזמר נחל הצלחה רבה וחמש שנים אחרי לוהק טופול לגרסה הקולנועית שלו, בבימויו של האמריקני נורמן ג'ואיסון. על תפקיד זה טופול זכה בגלובוס הזהב בקטגוריית המשחק במיוזיקל/קומדיה, ואף היה מועמד לפרס האוסקר לשחקן הטוב ביותר באותה השנה. בין לבין הוא גם כיכב בתפקיד הראשי בסרט נוסף של קישון, "ארבינקא" (1967).

ההצלחה של "כנר על הגג" פתחה לטופול פתח לקריירה בינלאומית. הוא כיכב בסרט "גלילאו" (1975), בו גילם את המדען גלילאו גליליי, ובסרט המד"ב הקאמפי "פלאש גורדון" (1980), שבו גילם את המדען שנרתם לעזרתו של הגיבור. בנוסף השתתף בסרט ה-12 בסדרת ג'יימס בונד, "לעינייך בלבד" (1981) לצד רוג'ר מור. השניים הפכו לחברים טובים ונהגו לבקר אחד את השני לאורך השנים. עוד כיכב בכמה הפקות בריטיות, כמו המיני-סדרות "רוחות מלחמה" (1983) ו"מלחמה וזיכרון" (1989), שתיהן על פי כתביו של הרמן ווק.

כשחזר לישראל הגיש טופול את התוכנית "חיים יסדר" (1993) בערוץ 2, שבמהלכה הגשים את חלומות הצופים. הסרט הישראלי האחרון שבו השתתף היה "רומן בהמשכים" (1985), שם שיחק לצד אשתו גליה ובתו עדי. בסוף שנות ה-90 הוא חזר לדמותו של טוביה החולב בהפקה הישראלית של "כנר על הגג", ובאותה תקופה גם שיחק בתיאטרון גשר, בהצגה "השטן במוסקבה".

מלבד עבודתו כשחקן, טופול גם עבד בדיבוב. בין היתר העניק את קולו לבגירה ב"ספר הג'ונגל" ולהאגריד בשני סרטי "הארי פוטר" הראשונים. הוא הוציא לאור שני ספרים, הראשון אוטוביוגרפיה על חייו בשם "חיים מספר על טופול", וספר נוסף שיצא לאור באנגליה, "אוצר ההומור היהודי".

בנוסף חיים טופול היה ידוע בפעילותו ההומניטרית, והקים את "כפר נהר הירדן" - כפר נופש לילדים עם מחלות חשוכות-מרפא. טופול גם היה אחד היזמים של עמותת וראייטי, העוזרת לילדים ולבני נוער בעלי צרכים מיוחדים. 

בשנת 2015 קיבל את פרס ישראל על מפעל חיים.

לפני מספר שנים כאמור אובחן טופול באלצהיימר. "הרבה זמן הוא חיפה על זה בהצלחה", סיפר בנו עומר. "אבא הוא מקצוען פר-אקסלנס ושחקן נפלא, שפיתח כל מיני טכניקות להסתיר את הבעיות שהחלו לצוץ. כשהוא זכה בפרס ישראל, האלצהיימר שלו עוד היה במצב התחלתי. הוא דיבר נהדר בטקס, וגם באירועים אחרים, ואף אחד לא הרגיש בזה. בהתחלה גם אני התכחשתי למצב, אמרתי שהכול שטויות. שזה רק בגלל הגיל. אבל בשנים האחרונות כבר היה בלתי אפשרי להתעלם מהמחלה. גם האנשים הקרובים בחבר המנהלים של עמותת כפר נהר הירדן הבחינו בשינוי, ומתוך כבוד גדול אליו לא אמרו לו דבר. כשקלטתי שיש באמת בעיה, הפכתי לגיבוי שלו. פשוט הלכתי איתו לכל מקום".